粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院楊甦/李世華團(tuán)隊(duì)構(gòu)建新型神經(jīng)退行性疾病SCA51的首個(gè)動(dòng)物模型并揭示致病機(jī)制
暨南大學(xué)融媒體中心訊 2025年6月3日，暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院楊甦團(tuán)隊(duì)在國(guó)際權(quán)威期刊Journal of Clinical Investigation（一區(qū)Top，IF 13.3）發(fā)表題為“Mutant THAP11 causes cerebellar neurodegeneration and triggers TREM2-mediated microglial activation in mice”的研究論文（論文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/178349）。該研究建立了全球首個(gè)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)51亞型（SCA51）的動(dòng)物模型，并系統(tǒng)解析了致病基因THAP11的時(shí)空表達(dá)特征以及其致病機(jī)制。
多聚谷氨酰胺（polyQ）疾病是一類由單基因突變引起的神經(jīng)退行性疾病。長(zhǎng)期以來(lái)，已知的polyQ疾病共有九種，包括亨廷頓舞蹈癥（Huntington's disease）以及多種脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（SCA）亞型。2023年，研究者鑒定出一種新的SCA亞型——SCA51，被確認(rèn)為第十種polyQ疾病。該病由編碼轉(zhuǎn)錄因子THAP11的基因一號(hào)外顯子中CAG重復(fù)序列的擴(kuò)增突變引起。SCA51患者表現(xiàn)出小腦萎縮，臨床癥狀包括步態(tài)不穩(wěn)、構(gòu)音障礙等。目前，突變的THAP11如何引發(fā)這些病理特征仍尚不清楚。
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)多維度實(shí)驗(yàn)揭示了SCA51的致病機(jī)制：首先，THAP11在小鼠和食蟹猴的小腦這一SCA51核心病變區(qū)域中顯著富集，且其表達(dá)水平在腦發(fā)育過(guò)程中呈現(xiàn)年齡依賴性的下降趨勢(shì)，但在成年小鼠和猴腦中仍可檢測(cè)到穩(wěn)定表達(dá)，提示THAP11不僅是早期神經(jīng)發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)控因子，其功能還可能延伸至成年神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)維持；其次，成年期敲低內(nèi)源性THAP11未導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，提示SCA51的致病機(jī)制可能并非源于 THAP11的功能喪失（loss-of-function），而更可能與其獲得性功能異常（gain-of-function）有關(guān)；接著，研究人員利用AAV介導(dǎo)的基因遞送技術(shù)，在小鼠的小腦和紋狀體中分別表達(dá)THAP11-29Q和THAP11-47Q，發(fā)現(xiàn)突變THAP11-47Q在小腦中形成大量核內(nèi)聚集體，誘導(dǎo)小腦浦肯野細(xì)胞（Purkinje cell）選擇性變性并出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙表型；最后，通過(guò)RNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)，表達(dá)突變THAP11-47Q的小腦樣本中，小膠質(zhì)細(xì)胞激活相關(guān)基因（如TREM2、C1qA、C1qC、Cle7a）表達(dá)顯著升高，該現(xiàn)象在新構(gòu)建的THAP11-47Q基因敲入小鼠模型中得到了驗(yàn)證。敲除TREM2基因或使用小膠質(zhì)細(xì)胞清除劑PLX5562可顯著緩解突變THAP11導(dǎo)致的神經(jīng)毒性。
綜上所述，本研究通過(guò)構(gòu)建 SCA51 轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型，深入探討了突變THAP11引發(fā)神經(jīng)退行性變的分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，成年腦內(nèi)THAP11基因敲低并未引起顯著的神經(jīng)元丟失，這一關(guān)鍵結(jié)果為開(kāi)發(fā)基于THAP11表達(dá)調(diào)控的靶向治療策略提供了理論依據(jù)。更為重要的是，突變THAP11-47Q在小鼠腦內(nèi)誘發(fā)典型的蛋白聚集以及小腦特異性的神經(jīng)退行性病變，使SCA51成為研究神經(jīng)退行性疾病中選擇性易感機(jī)制的理想模型。本研究還首次揭示了 TREM2 介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化在polyQ疾病中具有特異性，其激活模式和致病效應(yīng)呈現(xiàn)明顯的疾病背景依賴性。這一創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)不僅拓展了對(duì)神經(jīng)退行性疾病免疫調(diào)控機(jī)制的理解，也為相關(guān)疾病的免疫干預(yù)治療提供了新的思路和潛在靶點(diǎn)。
文章總結(jié)圖
暨南大學(xué)博士研究生阮愕舒、林靜潘和湘雅醫(yī)院陳召副研究員為論文的共同第一作者；楊甦研究員、李世華教授、湘雅醫(yī)院江泓教授為共同通訊作者。本研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，國(guó)家自然科學(xué)基金，廣東省科技廳項(xiàng)目等基金的支持。
責(zé)編：陳國(guó)瓊