粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院閆森/李曉江團隊打造“漸凍癥”豬模型 精準再現(xiàn)疾病全過程
暨南大學融媒體中心訊 9月14日，暨南大學粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院閆森/李曉江團隊發(fā)表于《MedComm》的研究論文“A Novel Genetic TDP-43 Pig Model Mimics Multiple Key ALS-Like Features”帶來了ALS破局之光——該研究快速穩(wěn)定培育出能夠模擬人類ALS多種核心特征的豬模型。這不僅是ALS動物模型研究的重大突破，更意味著我們?yōu)楣タ恕皾u凍癥”提供了新的平臺！
肌萎縮側(cè)索硬化癥（Amyotrophic Lateral Sclerosis,ALS）又稱為“漸凍癥”，是一種破壞性神經(jīng)退行性疾病。然而，缺乏能夠真實模擬人類疾病的動物模型，一直是新藥研發(fā)道路上最大的“攔路虎”。大動物具有與人類更為相似的大腦結(jié)構(gòu)和生理功能。例如，TDP-43相關(guān)的豬模型和猴模型中存在與患者相似的TDP-43胞質(zhì)異常定位現(xiàn)象，而在小鼠模型中則沒有。由此可見，大動物模型可以更好地模擬患者特征。由于新生豬的血腦屏障尚未完全形成，這對病毒穿過血腦屏障擴散到中樞神經(jīng)系統(tǒng)極為有利。因此研究團隊將AAV9-SYN-TDP43M337V病毒通過耳靜脈遞送到新生豬的全身。該病毒所攜帶的啟動子為SYN，分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病毒可以成功表達外源性的突變TDP-43M337V。
耳靜脈注射突變AAV-TDP-43（M337V）病毒可在豬中產(chǎn)生了嚴重的ALS樣運動障礙和行為缺陷。
TDP-43豬模型成功地復刻了人類ALS患者的主要核心特征（圖1）。在行為上，它出現(xiàn)了進行性的后肢無力、步履蹣跚、肌肉萎縮和纖維化增加，與患者的運動功能退化過程如出一轍。病理上：在其脊髓和大腦的運動神經(jīng)元中，觀察到了典型的TDP-43病理特征——細胞核內(nèi)的TDP-43不見了，取而代之的是細胞質(zhì)中堆積的有毒蛋白團塊，并且出現(xiàn)了磷酸化TDP-43的積累。在細胞水平上：TDP-43豬上下運動神經(jīng)元大量丟失，同時伴有顯著的神經(jīng)炎癥反應(yīng)（小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞激活）。其轉(zhuǎn)錄水平也與ALS患者具有相似之處。這頭豬，完美復刻了“漸凍”之苦。除此之外，研究團隊還發(fā)現(xiàn)該TDP-43豬模型中存在其他ALS動物模型所沒有出現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病共同特征。例如，我們發(fā)現(xiàn)TDP-43豬中發(fā)現(xiàn)了TMEM106B、SOD1和APOE4的共同病理特征，為ALS的病理機制提供了新的見解。
基于上述研究，研究團隊建立了一種快速穩(wěn)定的ALS豬模型方法。該模型成功地模擬了ALS的多種標志性病理特征，提供了一個獨特的平臺用以研究ALS中突變TDP-43驅(qū)動的致病機制，以及這些病理事件在ALS進展中的相互作用。
暨南大學黃春輝博士（暨南大學附屬第六醫(yī)院）和鄭瀟博士為本論文共同第一作者。暨南大學閆森研究為本論文的通訊作者。本研究得到了國家重點研發(fā)計劃和國家自然科學基金等基金的支持。該研究受到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金委、廣州市腦科學重點研究計劃、廣東省科技廳，廣州市科技局、暨南大學、暨南大學王寬誠基金會、廣東省非人靈長類動物模型研究重點實驗室的大力支持。該工作得到了暨南大學李曉江教授，李世華教授、中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院賴良學教授的大力支持。
責編：常凱麗