我院羅鈞洪教授與奧斯陸大學Evandro Fei Fang團隊在Science Advances發(fā)表合作研究論文
暨南大學融媒體中心訊 近日，我院羅鈞洪教授團隊與奧斯陸大學Evandro Fei Fang（方飛）教授團隊、米尼奧大學Joana Margarida Silva教授團隊合作，在Science Advances發(fā)表了題為“NAD?reverses Alzheimer's neurological deficits via regulating differential alternative RNA splicing of EVA1C”的研究成果。
該研究首次揭示了NAD?通過調控關鍵蛋白EVA1C的可變剪接，逆轉阿爾茨海默病相關神經功能障礙的新機制，為基于“剪接開關”的阿爾茨海默病干預策略提供了理論基礎和潛在靶點。
阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease, AD）是最常見的神經退行性疾病，隨著人口老齡化加劇，其發(fā)病率持續(xù)上升，但目前尚無根治手段。NAD?作為維持神經元能量代謝和抗衰老的重要分子，在多種動物模型中被證實可延緩認知退化，但其作用于RNA可變剪接及神經保護的分子機制尚不清楚。
團隊通過整合多物種轉錄組學分析、深度學習結構預測與跨物種實驗驗證，系統(tǒng)揭示了NAD?在Tau蛋白病理條件下對RNA剪接調控的全景效應。在人源Tau突變小鼠（hTau.P301S）中，509個基因存在顯著剪接異常，其中與線粒體功能和突觸活動相關的外顯子跳躍事件尤為突出。補充NAD?前體后，剪接體相關基因表達得到顯著恢復，RNA剪接穩(wěn)態(tài)重新建立。
研究進一步分析發(fā)現(xiàn)，EVA1C基因的可變剪接是NAD?作用的關鍵環(huán)節(jié)。EVA1C編碼一種免疫球蛋白超家族膜蛋白，在神經發(fā)育和軸突導向中起重要作用，NAD?可通過調控EVA1C剪接異構體的表達比例，恢復神經元的突觸傳導與線粒體穩(wěn)態(tài)，從而改善記憶和認知功能。
在跨物種驗證實驗中，團隊發(fā)現(xiàn)NAD?補充可顯著延長阿爾茨海默病模型線蟲壽命16.8%，并改善學習記憶能力；而在eva-1（EVA1C同源基因）敲低后，這些效應完全消失。在小鼠模型中，通過腺相關病毒介導的EVA1C敲低同樣能抵消NAD?帶來的記憶改善，進一步證實了“NAD?–EVA1C剪接軸”在神經保護中的核心作用。
該研究提出了代謝物通過RNA可變剪接實現(xiàn)神經穩(wěn)態(tài)重建的新概念，為闡釋NAD?在衰老與神經退行性疾病中的多層調控機制提供了重要線索。首次將NAD?與RNA剪接機制聯(lián)系起來的阿爾茨海默病研究，為當前利用NAD?增強策略治療阿爾茨海默病的臨床研究提供了堅實的機制基礎。
奧斯陸大學博士艾瑞雪（Ruixue Ai, Alice），暨南大學附屬第一醫(yī)院博士后茅立鵬、晉旭睿，葡萄牙米尼奧大學博士Carlos Campos-Marques等為本論文共同第一作者；奧斯陸大學教授Evandro Fei Fang（方飛）、暨南大學基礎醫(yī)學與公共衛(wèi)生學院教授羅鈞洪、米尼奧大學教授Joana Margarida Silva為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金等項目的支持。
論文鏈接：https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.ady9811
責編：陳國瓊