粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院吳政、陳功教授團隊為神經(jīng)再生提供新靶點
暨南大學融媒體中心訊 近日，暨南大學粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院吳政、陳功教授團隊主導(dǎo)的研究發(fā)表在《Nature Communications》雜志（IF 15.7）上。該研究首次揭示，在星形膠質(zhì)細胞啟動重編程時，其自身會迅速“激活”一種名為Olig2的轉(zhuǎn)錄因子，作為“可誘導(dǎo)屏障”主動抵抗命運轉(zhuǎn)變；降低Olig2能使Ngn2介導(dǎo)的星形膠質(zhì)細胞向神經(jīng)元轉(zhuǎn)化效率提升約三倍，并產(chǎn)生具有電生理功能的神經(jīng)元，為深入理解細胞重編程的阻力機制提供了全新視角，并為提高神經(jīng)再生治療效果提供了潛在新靶點。
成年哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的再生能力有限，神經(jīng)元損傷后難以自我修復(fù)。近年來，將大腦內(nèi)豐富的星形膠質(zhì)細胞原位重編程為功能性神經(jīng)元，成為神經(jīng)再生領(lǐng)域極具前景的策略。以Ngn2、Ascl1和NeuroD1等為代表的bHLH轉(zhuǎn)錄因子是驅(qū)動這一“身份轉(zhuǎn)換”的關(guān)鍵先驅(qū)因子。然而，部分轉(zhuǎn)錄因子體內(nèi)重編程效率低下，限制了其臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用。目前已知的障礙多屬于細胞固有的“先天屏障”，而對于重編程過程中細胞自身是否會“誘導(dǎo)性”產(chǎn)生新屏障，人們知之甚少。
研究團隊發(fā)現(xiàn)，當利用腺相關(guān)病毒（AAV）載體將神經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子Ngn2遞送至小鼠大腦皮層星形膠質(zhì)細胞，啟動重編程時，原本在此類細胞中幾乎不表達的轉(zhuǎn)錄因子Olig2被迅速、強烈地誘導(dǎo)表達。這一現(xiàn)象提示，星形膠質(zhì)細胞并非被動接受“改造”，而是會主動激活一個抵抗程序。
為了驗證Olig2是否就是那道關(guān)鍵的“壁壘”，研究團隊設(shè)計了精密的實驗。他們在遞送Ngn2的同時，利用RNA干擾技術(shù)干擾星形膠質(zhì)細胞中的Olig2表達。與僅表達Ngn2的對照組相比，干擾Olig2能將星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元的效率提升約三倍。這些新生的神經(jīng)元不僅數(shù)量更多，更在電生理記錄中展現(xiàn)出部分成熟的特性，能夠產(chǎn)生動作電位，同時約一半的新生神經(jīng)元能記錄到突觸電信號，證明部分新生神經(jīng)元已成功整合入既有的神經(jīng)環(huán)路，具備了行使功能的基礎(chǔ)。
通過單細胞測序和CUT&Tag染色質(zhì)結(jié)合分析，團隊揭示了Olig2究竟是如何“設(shè)卡”的：被誘導(dǎo)表達的Olig2蛋白，會直接結(jié)合到包括Ngn2自身基因在內(nèi)的多個促神經(jīng)發(fā)育基因的調(diào)控區(qū)域，抑制它們的表達。這形成了一個典型的負反饋回路——外源Ngn2試圖啟動神經(jīng)再生程序，卻意外“喚醒”了Olig2；而Olig2則反過來抑制Ngn2及其他神經(jīng)基因的表達，從而為細胞的命運轉(zhuǎn)換踩下“剎車”。
示意圖
這項研究的意義在于發(fā)現(xiàn)了一種全新的“可誘導(dǎo)型”的重編程屏障。它不同于細胞中預(yù)先存在的靜態(tài)障礙，而是我們在試圖改變其命運時，被實時激活的動態(tài)防御機制。這就像細胞擁有一個可塑性的“身份保護程序”，而Olig2是其中的關(guān)鍵一環(huán)。
本研究受到廣東省自然科學基金面上、廣州市腦科學與類腦智能關(guān)鍵技術(shù)和暨南大學青年P(guān)I支持項目等資助。
全文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-68869-4
責編：常凱麗